Обложка специального издания игры.

Газета «Calaveras Enterprise» 3 ноября 2004 года сообщила, что Торговая Ассоциация сигнализирует о популярности игры в реальном Сан-Андреасе, городке в Калифорнии. Более того, издание утверждало, что в этом городе живёт реальный Карл «CJ» Джонсон, бывший пастор (однофамилец Карла «CJ» Джонсона, главного героя Grand Theft Auto: San Andreas).

20 июля 2005 года продажи игры были приостановлены, и игре присвоили новый рейтинг ESRB — «Только для взрослых» (англ. Adults Only [AO]). Это делало Grand Theft Auto: San Andreas единственной игрой с рейтингом «AO», изданной массово на консолях в США. Такое решение ESRB приняла из-за появления в Интернет игровой модификации «Hot Coffee» (англ. «Горячий кофе»), которая открывала скрытые возможности в игре, удалённые из геймплея и случайно оставленные разработчиками в виде файлов. Rockstar Games стояла перед выбором: наклеить на коробки с игрой новый рейтинг, или отозвать все копии из магазинов, заменив на версию без скрытого содержимого.

Действие игры происходит в 1992 году, во времена расцвета преступности в мегаполисах Калифорнии. Игрок управляет главным героем по имени Карл «CJ» Джонсон (англ. Carl Johnson), афроамериканцем в возрасте около 25 лет. CJ вернулся в Лос-Сантос (англ. Los Santos) после пяти лет жизни в Либерти-Сити (англ. Liberty City). Карл уехал из Лос-Сантоса из-за смерти младшего брата Брайана, в которой его винил старший брат Шон (кличка «Sweet» или «Свит»). В город он приехал на похороны убитой матери. Дома CJ обнаружил, что и в семье, и в его старой банде, «Grove Street Families» (названной так по исконной территории, улице Грув в районе Гэнтон, реальный прототип — банда 18th Street Gang, образовавшаяся в 1959 году в Лос-Анжелесе в районе Клэнтон) царит полный разлад, и был вынужден остаться. Далее он переживает падение и воскрешение банды, буквально в одиночку вытаскивая её из той ямы, в которую она угодила.